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钴胺素C缺乏导致的成人起病型肾血栓性微血管病与肺动脉高压

Adult-onset renal thrombotic microangiopathy and pulmonary arterial hypertension in cobalamin C deficiency

2015/11/4 23:57:32点击:3481发表评论
作者:Steven Grangé, Soumeya Bekri, Elise Artaud-Macari, Arnaud Francois, Christophe Girault, Anne-Laure P
期刊:《Lancet》 2015年 第9卷 第10月 第10期
文章种类:
摘要:

2015年1月,一18岁男性因呼吸困难加重及下肢水肿1月来我院就诊。患者3岁时确诊为语言发育迟缓, 发病源自其兄长死亡对其的情感打击,但患者未接受过特异性检查。入院时,患者不发热, 血压210/100 mmHg(1 mmHg≈0.133 kPa),听诊可闻及双肺底湿啰音。尿液试纸检测显示微量血尿与蛋白尿。各项检查结果(网络附件)显示为轻度溶血性贫血、血小板减少及伴肾病综合征和血尿的肾衰竭。入院3 d后,因肾衰竭与呼吸困难加重,以及对患者产生肾血栓性微血管病(TMA)的担心,将患者转诊至重症监护病房(ICU)。CT扫描显示肺水肿,肾脏形态未见异常。超声心动图显示肺动脉收缩压升高,左心室肥厚但无收缩功能障碍。眼底检查未见异常。鉴于肾小球肾炎进展迅速,予患者静脉滴注甲泼尼龙,血浆置换及血液透析治疗。自身免疫抗体检测结果呈阴性。进入ICU 48 h后的肾组织学分析发现小叶间动脉存在纤维增生黏液样病变,与TMA的表现一致。肾小球出现缺血样表现——增厚的带状肾小球基膜;没有增生、毛细血管血栓形成或肾小球内皮病变。免疫荧光法可见肾小球IgM颗粒状沉积,无IgG或C3沉积。因为ADAMTS 13的活性大于10%,我们排除了血栓性血小板减少性紫癜(TTP)的可能,通过PCR也排除了志贺毒素相关的溶血性尿毒综合征。无法找到继发肾TMA的明确原因, 因此,考虑补体调控异常相关的溶血与尿毒综合征。

患者兄长的死亡年龄与患者的发病年龄相同,死因为肥厚型心肌病相关的肺静脉栓塞,死亡1年前,被诊断为原因不明的终末期肾病,无认知障碍病史。尸检显示为肺毛细血管瘤及肾脏病变,与本例患者此次发病的表现相似。当时未开展特异性生物学或遗传学分析,因此诊断并不确定。

对本例患者开展钴胺素C(cblC)缺乏的检查, 结果显示,血浆高半胱氨酸、甲基丙二酸及丙酰肉碱浓度升高。予患者高剂量的羟钴胺素肌肉注射,甜菜碱、亚叶酸口服。治疗1周内溶血得到改善,第10天, 患者被转至肾内科,每隔一天进行一次血液透析。第12天,右心导管术显示轻度毛细血管后性肺动脉高压。CT未显示出肺静脉阻塞性疾病的指征。入住ICU 1个月后,患者出院,血浆总高半胱氨酸浓度为33 μmol/L (目标<70 μmol/L)。5个月后,患者停止透析,血清肌酐浓度稳定维持在147 μmol/L。脑部MRI检查未见异常。遗传学分析证实患者MMACHC基因发生复合杂合突变——c.271dupA及c.82-12_82-9delTTTC序列突变,分别遗传自患者的父亲及母亲。

cblC缺乏——最常见的遗传性维生素B12代谢疾病——与MMACHC基因突变有关。其特征为钴胺素途径的下游代谢物浓度异常(网络附件)但维生素B12正常。最常见及最严重的表现见于新生儿[1-2]。在早期起病型cblC缺乏中有过肺动脉高压(PAH)及肾TMA的报道,而成人起病型cblC缺乏的主要表现多为单一神经精神病学症状[1-2]。1例成人起病型肾TMA与本例患者存在相似的肾结局[3]。

本例患者中家族史与特异性肾小球疾病的共存, 提示PAH、肾TMA及肾小球病变是MMACHC基因突变的结果。这一关联在1~14岁儿童的病例系列中有过报道[4]。本例患者的肾小球病变与1例出现肾衰竭及cblC缺乏生化特征的16岁患者相似,均为伴膜内颗粒状沉积的膜增生性病变[5]。

MMACHC基因的何种特异性序列突变可能导致肾及肺血管病变仍不明确。单一高同型半胱氨酸血症无法导致本病,因为表现为同型半胱氨酸浓度高的疾病(如胱硫醚合成酶缺乏)通常不会出现PAH和TMA。我们推测,由MMACHC基因突变的细胞内和全身结果诱发的血管内皮功能障碍,可以促进血栓形成,血管收缩以及血管平滑肌细胞增生。在cblC缺乏中,c.271dupA突变最常报道,尤其是在新生儿中。c.82-12_82-9delTTTC 突变仅在3例患者中被报道,这3例患者均发病较晚,可能源自内含子缺失导致的剪接缺乏。

cblC缺乏的表现复杂,而临床医生对其认识有限, 这导致cblC缺乏的诊断仍面临着一定的挑战。面对无法解释的肾TMA、PAH及两者同时存在,医生应检测高半胱氨酸、甲基丙二酸及丙酰肉碱,并开展cblC缺乏的早期治疗。我们建议,在儿童及青少年肾TMA、PAH的检查及分析中,纳入高半胱氨酸检测。

Lancet 2015; 386: 1011-12

(王耀霆 译)

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